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本文来源：东方网      本文作者：www.mctm.net      发布时间:2023-09-13

　　1981年5月，张友尚在中美蛋白质学术讨论会上作报告

　　1964年，张友尚赴英国剑桥大学医学研究委员会的分子生物实验室进修，在伦敦马克思墓前留影

　　1982年，张友尚向来华访问的撒切尔夫人介绍中科院上海生化所的实验室情况

　　他参与完成“人工全合成结晶牛胰岛素”项目；他深入企业，创立生产猪胰岛素简便方法；他带领团队开发出单体速效胰岛素专利，可惜合成产业化却落后西方……

　　东方网12月31日消息：据《新闻晚报》报道，说起新中国科学成就，人们总会提及“人工全合成结晶牛胰岛素”，因为它是我国科学家在极其艰苦的条件下，在基础科学领域完成的“世界第一”，得到了众多西方科学家的高度评价。不过，这一成就虽然被写入了教科书，但大多数国人对其研究过程并不了解。

　　近日，记者来到中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所，采访了87岁高龄的张友尚院士，当年，他参与了这一项目，并在天然胰岛素拆合工作中做出了贡献。从那以后，他的人生便和胰岛素结缘：上世纪70年代，他发现了胰岛素的活力片段——去六肽胰岛素；1981年，他利用酶促半合成方法得到了去六肽胰岛素的结晶；从1987年起，他开始研究基因工程，通过甲醇酵母完成了人胰岛素的超高表达……这些成果，为开发用于治疗糖尿病的胰岛素药物作出贡献。

　　尽管取得这么多成果，但张院士的心里一直有一个遗憾，在天然胰岛素拆合工作中，他所在的课题组其实离诺贝尔奖只有一步之遥，却最终失之交臂。张院士说：“这是一个教训。 ”他认为，我国应给予原创性研究更大的支持，他坚信，中国科学家一定能拿到诺奖，而且远不止一次。

　　张友尚院士是生物化学与分子生物学家，长期从事蛋白质结构与功能的研究，取得了丰硕成果：对重合成胰岛素的粗产物进行了分离纯化结晶，表明重合成分子具有与天然胰岛素分子一样的空间结构；利用酶促方法合成了胰岛素类似物，有多项研究成果发表于《自然》（Nature）, 《生物化学杂志》（Biochem. J）等国际知名学术期刊上；建立了猪胰岛素制备的新工艺，并研究胰岛素的分子进化；用啤酒酵母和甲醇酵母表达人胰岛素，前者获国家专利，后者申请了国家专利及欧洲专利；利用酵母表达和酶促合成得到了单体去四肽胰岛素，获国家专利；酶促方法合成表皮生长因子及其类似物；曾研究烟草花叶病毒蛋白亚基的晶体结构。

　　最近几年，年过八旬的张院士仍在指导科研人员，从事多肽合成研究，尝试用内含肽方法来合成催产素、加压素、促性激素等有重要临床应用的多肽，目前已取得了有价值的成果。

　　胰岛素人工合成被列为“601号”机密研究计划，他们“压力山大”：必须在4年内完成被国际权威学术期刊评为“近期不可能做到的事”

　　1957年，此前在兰州医学院做生物化学老师的张友尚考上中科院研究生时，担任中科院上海生理生化所副所长的是著名生物化学家、剑桥大学博士王应睐。1958年，王应睐筹备创建了中科院上海生物化学研究所，并出任所长。当时，上海生化所被誉为“小剑桥”，除了王应睐外，所里还有曹天钦、邹承鲁、张友端等三位剑桥大学博士，以及从美国归来的钮经义、王德宝两位博士。

　　1958年，张友尚正跟随曹天钦做肌肉蛋白研究，“大跃进”运动开始了。中科院各个研究所都开会讨论：如何在科学上实现“大跃进”，做出“世界第一”的成果。 1958年夏季的一天，中科院上海生化所的高级科研人员聚在一起，就如何选择一个振奋人心的重大课题开始了 “头脑风暴”。会上不知是谁提出“要人工合成一个蛋白质”，这个想法立刻得到了与会者的认同。 1955年，英国生化学家桑格完成了胰岛素的一级结构测定工作，胰岛素成为第一个被确定化学结构的蛋白质分子。因此，“人工合成一个蛋白质”这个构想就被进一步细化为“人工合成胰岛素”。

　　根据当时的科技水平，要用化学方法在实验室里合成胰岛素是非常困难的。 1958年，国际权威学术期刊《自然》在评论文章中写道：“人工合成胰岛素还不是近期所能做到的事。”当时，上海生化所的高研人员最初把完成时间设定为20年，但在生化所的群众讨论会上，这一世界难题的完成时间被缩短为5年。很快，该课题得到了党和国家领导人的关注，在周总理的亲自过问下，它的完成时间又被缩短为4年。 1958年12月，胰岛素人工合成课题被列入全国1959年科研计划，并获得了国家级机密研究计划特有的标志——代号“601”。

　　天然胰岛素拆合成功，完成了连诺奖得主都无法成功的实验，却最终错失诺贝尔奖，他反思：这是一个教训

　　时不我待，中科院上海生化所立即成立五人领导小组，曹天钦任组长，张友尚作为青年科研人员代表也位列其中。经过讨论，他们制定了“五路进军”方案——由四位高研人员领衔五个课题组，通过五种途径摸索人工合成胰岛素方案。张友尚加入了邹承鲁领衔的天然胰岛素拆合组。

　　据张院士介绍，胰岛素由51个氨基酸构成，它们按一定的顺序接成A、B两条链，A链有21个氨基酸，B链有30个氨基酸，两链之间通过2个二硫键相连，A链中另有1个二硫键的内部连接。这是桑格测定的胰岛素一级结构。胰岛素还有二级结构和三级结构，其空间结构十分复杂。

　　天然胰岛素拆合组的任务，是将天然胰岛素的A链、B链上的3个二硫键打开，从而把胰岛素拆成两条链，随后把它们重新合成。如果重合成的胰岛素具有生物活性，那就为人工全合成胰岛素指明了一条路径——科研人员可以分别合成A链、B链，再将这两条链配对，合成有生物活性的胰岛素。

　　诺贝尔化学奖得主维格纳奥德（Vigneand）曾多次做过这个拆合实验，但没有一次成功，张友尚等人面临的困难，可想而知。然而“奇迹”出现了，年轻的科研人员杜雨苍解放思想，摒弃了将3个二硫键依次打开的常规途径，而是将它们一下子全部打开；再把pH值调高，促使这两条链重新配对。结果实验表明，重合成的天然胰岛素具有1%的生物活性。“这说明，实验粗产物的99%是错误配对，而1%的配对是成功的。 ”张院士解释说。

　　1959年夏天，拆合组将难题交给了张友尚，要他分离纯化这个粗产物，提升它的活力。张友尚想到了一种名叫“纸层析”的蛋白质分析方法，用它来进行萃取，并成功将胰岛素活力提高到了5%-10%。

　　张友尚再接再厉，将胰岛素装进透析袋，经过24小时过夜透析，他终于在光学显微镜下看到了重合成胰岛素的结晶！这说明，“五路进军”方案中的胰岛素拆合之路走通了，“人工全合成结晶牛胰岛素”从此有了一条正确的合成路径。

　　1961年1月，张友尚和杜雨苍、邹承鲁等人共同发表了关于该成果的论文。然而，这个成果其实揭示了一个普遍性原理，即“蛋白质的一级结构决定其高级结构”。这是因为，胰岛素有三级结构，他们只在一级结构层面将A、B链配对成功，就得到了有活力的重合成胰岛素，这说明胰岛素的高级结构信息包含在一级结构中。可惜的是，他们没有在论文中提出这一原理。而就在同一年，美国科学家安芬森（Anfinsen）在完成核糖核酸酶的拆合工作后提出了这个原理，并于1972年获得诺贝尔化学奖。

　　“我们的实验难度其实比安芬森的更大，但我们没有把这个科学发现上升到理论高度。这是一个教训。 ”张友尚院士对记者说道，“科研人员有了新发现后，应该进一步思考，它是否揭示了某种普遍性的科学原理？ ”

　　发现单体速效胰岛素，可惜专利尚未转化，他遗憾：胰岛素合成我们是世界冠军，但合成产业方面西方却走在我们前面

　　1971年，王应睐所长受邀去英国参加纪念胰岛素发现50周年的学术会议，为准备发言报告，张友尚和同事们利用半合成方法研究胰岛素结构与功能的关系，并在很短的时间内取得成果，发现了胰岛素的活力片段——去六肽胰岛素。

　　从那时起，生化所成立了胰岛素研究组，张友尚是首任组长。在实验室工作之余，他还多次到山东兖州肉联厂，指导工厂用磷酸钙凝胶吸附的新方法生产猪胰岛素，这一方法较原有工艺更加简便，大幅节省了胰岛素药物的生产成本。

　　1981年，张友尚与同事们利用酶促半合成方法，得到了去六肽胰岛素的结晶，这是一项国际领先的成果，发表在了《自然》杂志上。就像一位国际同行说的，他带领团队“在陈旧的玻璃仪器中做出了世界级工作”。

　　从1987年起，张友尚开始研究胰岛素的基因工程和蛋白质工程。这类工程通过DNA重组技术，利用微生物大规模生产人胰岛素，从而取代了动物胰岛素药物。在这一国际趋势的影响下，张友尚带队完成了人胰岛素在酿酒酵母中的高表达，也就是说，酿酒酵母被“基因改造”为人胰岛素。此后，他又看中了甲醇酵母，在这种微生物的发酵罐里完成了人胰岛素的超高表达。

　　然而，人胰岛素并非胰岛素药物的发展终点。张院士说，人胰岛素在注入人体后，会聚合成二体和六体，不能迅速进入血液，所以降血糖的时间与体内胰岛素相比有所滞后。这些年，国外制药企业开始研制 “单体速效胰岛素”，它们的聚合度很低，降血糖时间非常接近于体内分泌的胰岛素。“其实，早在1976年，我们就报道了第一例单体胰岛素——去五肽胰岛素，但当时对它的临床价值认识不足，没有及时开发。 ”张院士说。几年前，他又带领团队开发出另一种单体胰岛素——去四肽胰岛素，并申请了发明专利。

　　可惜的是，这一专利还没有得到转化。 “开发一种新药的周期很长，资金投入又大，所以国内企业不太愿意开发，更愿意用国外到期的专利，生产已有的药物。 ”张院士说道，“你看，胰岛素是我们先合成的，是‘世界冠军’，但西方在胰岛素合成的产业化方面走在了我们前面。 ”在他看来，我国应加大对原创性研究的支持力度，并积极推动专利转化，这样中国科学家才能拿到更多的“世界冠军”。